代谢酶在肿瘤进展过程中频繁发生表达或功能失调。传统观点认为，代谢酶仅作为催化分子参与代谢通路的特定环节，并通过表达水平或酶活性的改变影响肿瘤进展。然而，代谢酶的异常定位现象向这一单一催化功能认知提出了挑战。最新研究证实，部分关键代谢酶具备独立于催化功能的非经典功能，在肿瘤发生发展中扮演重要角色。
Δ1-吡咯啉-5-羧酸合成酶（Δ1-pyrroline-5-carboxylate synthase，P5CS）由ALDH18A1基因编码，在线粒体中催化谷氨酸生成谷氨酸半醛，是脯氨酸、鸟氨酸和精氨酸代谢途径的关键酶。目前，关于P5CS肿瘤中的功能研究存在促癌和抑癌两种看似矛盾的报道：一方面，P5CS在黑色素瘤、神经母细胞瘤及肝细胞癌中发挥促癌功能;。另一方面，低水平的ALDH18A1 mRNA表达与子宫内膜癌和胃癌患者的生存率下降相关，提示P5CS的抑癌作用。然而，这一相悖功能背后的分子机制尚不清晰。
近日，bw必威西汉姆联高山教授研究团队在Developmental Cell杂志发表题为“P5CS represses tumor progression via inhibiting assembly of 48S pre-translation initiation complex”的研究论文。该研究突破了“P5CS仅作为代谢酶执行催化功能”的传统认知，首次发现并鉴定P5CS为非经典RNA结合蛋白（RBP），系统阐释了其通过RNA结合活性直接参与蛋白翻译网络与肿瘤调控的新机制。
RNA结合蛋白是基因转录后命运的核心调控因子。近年来，大规模RNA-RBP互作组学数据持续鉴定出代谢酶作为潜在的非经典RBP，提示代谢酶具备作为RBP直接发挥基因表达调控的潜在功能。研究团队通过整合这些数据，筛选并证实P5CS是一个非经典RBP：其第150-159位氨基酸构成非经典RNA结合结构域（RBD），可直接结合靶标mRNA，且该活性独立于其催化功能。通过RIP-seq和LACE-seq，研究人员系统鉴定了P5CS结合RNA谱系，富集分析发现这些基因富集于肿瘤相关通路中。
细胞实验和小鼠皮下移植瘤实验证实，在肿瘤细胞中P5CS以酶活性非依赖、RNA结合活性依赖的方式负向调控肿瘤细胞的生长、增殖和转移。这一表型数据提示P5CS的RNA结合活性介导了其关键的抑癌功能。同时，研究团队在临床肺癌和胃癌组织样本中一致地观察到P5CS在肿瘤组织样本中的低表达，进一步支持该RNA结合功能具有潜在的临床相关性。
机制研究表明，P5CS同时结合靶标mRNA的5′ UTR及翻译起始因子eIF3a/eIF3d，在空间上阻碍43S翻译前起始复合物（PIC）接近mRNA m7G帽子结构，并破坏48S PIC组装所需的eIF3-eIF4G这一关键蛋白互作，从而阻断mRNA向43S PIC的招募，实现翻译起始抑制与后续蛋白合成下调。这一机制揭示了线粒体外定位的P5CS作为RNA结合蛋白在翻译起始复合物组装调控中的新功能。
P5CS通过其RNA结合活性发挥翻译抑制和肿瘤抑制功能作用模式图
该研究首次发现并鉴定代谢酶P5CS为非经典RNA结合蛋白，揭示了其非酶活依赖的RNA结合功能在肿瘤抑制中的新机制。P5CS通过选择性结合促癌基因mRNA并抑制其翻译起始，重塑肿瘤细胞翻译网络进而限制肿瘤生长。这一发现将P5CS与翻译调控过程直接联系起来，揭示了P5CS在代谢功能之外与基因表达调控的直接关联，同时为理解P5CS在肿瘤发生发展中的双重角色提供了理论依据，并提示靶向P5CS的RNA结合功能有可能成为肿瘤治疗的新策略。
西汉姆联博士生张晴晴为第一作者，高山教授为唯一通讯作者。（生科院）
论文连接：https://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(26)00195-4
