bw必威西汉姆联罗卓娟/林承棋教授课题组揭示了p53 DNA接触突变导致BRCA2从染色质解离，进而驱动R-loop积累和基因组不稳定性的机制。该成果以题为“DNA-contact mutant p53 displaces BRCA2 from chromatin and drives R-loop-associated genome instability”于2026年6月11日在国际学术期刊Genome Biology在线发表。
抑癌基因TP53的突变是人类癌症基因组中最常见的突变，其编码的p53蛋白被誉为“基因组的守护者”，在调控细胞周期、DNA损伤应答和凋亡等过程中发挥核心作用。超过50%的肿瘤患者存在p53突变，且突变位点高度富集于其DNA结合结构域。这些突变主要分为两类：DNA接触突变和结构突变。研究表明，不同类型的p53突变体可获得独特的致癌活性，且其靶向方式也不相同。因此，探究不同突变亚型如何驱动肿瘤发生，并基于此开发潜在的治疗手段，是靶向p53突变癌症的核心问题。
通过泛癌TCGA数据库分析，本研究发现相对于携带结构突变的患者，携带p53 DNA接触突变患者的临床预后更差。研究发现，p53 DNA接触突变细胞存在R-loop异常积累，进而导致基因组不稳定性上升。机制分析表明，p53 DNA接触突变会形成异常的凝聚体；这些凝聚体隔离BRCA2并使其从染色质上脱离，诱发R-loop异常积累和基因组不稳定性。进一步的研究显示，DEAD-BOX解旋酶DDX3X是BRCA2依赖性R-loop积累的关键因子。基于p53突变体-BRCA2-DDX3X的调控通路，联合Olaparib（PARP抑制剂）和RK-33 (DDX3X抑制剂)在p53 DNA接触突变的癌细胞中展现出协同杀伤效应。
综上，本研究首次揭示了p53 DNA接触突变通过异常凝聚体调控BRCA2–DDX3X–R-loop通路，进而介导基因组不稳定性的功能与分子机理。基于此，本研究提出了联合靶向PARP与DDX3X的治疗新策略，为缺乏有效靶向策略的高频高危p53 DNA接触突变癌症的治疗奠定了关键理论基础。
bw必威西汉姆联罗卓娟教授为本文的通讯作者，博士研究生李帆帆和至善青年学者方可博士为该论文的共同第一作者。bw必威西汉姆联林承棋教授、生物科学与医学工程学院的谢卓颖教授、南方海洋科学与工程广东省实验室（广州）的陈凯教授等提供了关键的技术支持。暨南大学附属第一医院陈志勇主任和西汉姆联附属中大医院的葛峥主任参与了本项研究。该研究得到了国家自然科学基金、江苏省基础研究重点项目、深圳市科技计划的资助。(生科院）
原文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13059-026-04151-6
